Le mécanisme des symptômes est :
- lié à un déficit de la transmission cholinergique
- lié à une atrophie cérébrale et perte neuronale, c’est à dire une déafférentation des connexions cortico-corticales due :
- à la présence de plaques séniles (accumulation de substance amyloïde autour des neurones)
- aux dégénérescences neurofibrillaires
Les plaques séniles
Les plaques séniles correspondent à une accumulation extra-cellulaire de protéines beta-amyloïde A4, entourée de prolongements neuronaux dégénérés. Il existe aussi des dépôts amyloïdes dans les petites artérioles leptoméningées et perforantes. La formation d’amyloïde semble avoir un rôle dans la pathologie de la Maladie d’Alzheimer. la protéine bêta A4 naît à partir d’un précurseur (APP), dont le gène est situé sur le chromosome 21 ; l’APP est un récepteur membranaire présent à la surface de nombreuses cellules (y compris en dehors du système nerveux).
Les dégénérescences neurofibrillaires
Les dégénéréscences neurofibrillaires sont constituées par l’accumulation intra-cytoplasmique de protéines du cytosquelette (protéine TAU, jouant également un rôle important dans le transfert des protéines du corps cellulaire du neurone vers la synapse de celui-ci) anormalement phosphorylées, groupées en paires de filaments hélicoïdaux. eLles sont peu spécifiques, apparaissent plus tard que les plaques séniles, et précèdent probablement la mort cellulaire).
La topographie des lésions est caractéristique et explique les signes cliniques :
- atteinte importante du cortex limbique expliquant les troubles mnésiques et les modifications thymiques
- atteinte importante du cortex associatif (tout f’abord pariéto-temporal puis frontal) expliquant les troubles des fonctions instrumentales (« syndrome aphaso-apraxo-agnosique ») et le syndrome frontal
- les structures sous-corticales peuvent également être touchées (noyau basal de Meynert) ce qui provoque des troubles attentionnels et psycho-comportementaux.
Il y aurait également une modification de la modulation cholinergique du fonctionnement cérébrale dans la Maladie d’Alzheimer ; les traitements actuels visent à augmenter le taux d’acétylcholine dans le cerveau en empêchant sa dégradation. L’efficacité de ces traitement reste limitée.
Les lésions cérébrales débutent généralement au niveau du gyrus parahippocampique (avec dégénérescence neurofibrillaire importante et moins de plaques séniles) . on retrouve également des lésions massives au niveau du néocortex et des noyaux gris centraux.
La progression des lésions n’est pas aléatoire et aurait une progression inverse de la myélinisation corticale. Six stades successives peuvent être distingués :
- stades I et II : atteintes transentorhinales
- stades III et IV : atteintes limbiques
- Stades V et VI : atteintes néocorticales
Physiopathologie de la Maladie d'Alzheimer
Hormis les rares formes génétiques, divers facteurs associés entraîneraient l’amyloïdose qui provoquerait la perte des connexions synaptiques d’où le syndrome clinique et le diagnostic. En effet, pour la plupart des auteurs, l’élément physiopathologique central de la Maladie d’Alzheimer serait la formation de dépôts amyloïdes. Les anomalies du cytosquelette seraient postérieures à ceux-ci.
Pendant une période évaluée de 10 à 15 ans, les lésions histologiques cérébrales s’installent très progressivement et sont totalement silencieuses. Puis des difficultés apparaissent essentiellement des troubles mnésiques accompagnés de modifications du comportement à type de baisse de motivation et de modifications affectives. Pendant cette période, évaluée entre deux et 4 ans, les troubles sont encore compatibles avec une activité largement autonome. Lorsque les lésions ont atteint le néocortex en quantité suffisante, les troubles s’aggravent et réalisent le tableau clinique de la démence.
Aspect génétique de la Maladie d'Alzheimer
Forme familiale de la Maladie d’Alzheimer
La forme familiale de la Maladie d’Alzheimer se retrouve dans moins de 10% des cas. Le début est précoce, aux alentours de 40 ans et son évolution se fait sur 5 à 10 ans.
Dans la forme familiale de la Maladie d’Alzheimer sont en cause des mutation ponctuelles de gènes, mutations qui sont toujours pathogènes et dont le mode de transmission est autosomique dominant. Il s’agit des chromosomes 21 (porteur du gène de l’APP), 14 (porteur du gène de la péséniline 1) et 1 (porteur du gène de la péséniline 2). Ces mutations déterminent une modification du métabolisme de l’APP avec une augmentation de la formation de protéine amyloïde.
Forme sporadique de la Maladie d’Alzheimer
Les formes sporadiques de la Maladie d’Alzheimer sont caractérisées par l’existence chez l’individu de gènes de susceptibilité qui se transmettent selon les lois mendéliennes. Intervient dans ces formes sporadiques le chromosome 19. L’apolipoprotéine E est codée par un gène situé sur ce chromosome. Ce gène comprend 3 allèles (Epsilon 2, 3 et 4), codant pour trois isoformes de l’apolipoprotéine E (E2, E3 et E4). la sur-représentation de l’allèle Epsilon 4 est un facteur de risque des formes sporadiques de la Maladie d’Alzheimer. d’autres gènes de susceptibilité sont en cours d’identification. l’existence de ces gènes explique l’augmentation du risque de développer une Maladie d’Alzheimer si un parent est atteint de cette même maladie.